再発 脊髄炎で入院してます。現在進行中！Vol.1の続きです。

さて、都内総合病院に入院して今日で18日目。

昨日は大量のステロイド剤を体内に点滴注入するステロイドパルス療法を実施する予定でしたが、急遽中止となりました。

一昨日調べた血液検査の結果、肝臓の数値が大幅に悪化しているとのことで、これを理由に一旦中止となります。

GOT(AST) 24→87 参考値 11-33IU/L
GOT(ALT) 42→183 参考値 6-43IU/L
γ-GTP　66→239 参考値 10-87IU/L

また、一昨日ステロイドパルス療法の途中に、全身に痒みと発疹が出たのだけど、これも肝臓に関係している可能性があるよう。
なので、ステロイドパルス療法は3クール目は2回で中止し、3回目は未実施。

来週早々に再度血液検査を行い、来週中頃に4クール目を開始予定。
4クール目は3回もしくは4回、または5回実施。

退院候補日は10月27日目処、入院期間は27日間ってところです。

足の違和感と痛みも記録をつけるようにしました。

それで、今回の病状ですが…

■多発性硬化症(MS/Multiple Sclerosis/マルチプル スクレローシス)
日本の患者数 15,000人

脊髄液検査でlgG増加(0.7以上)
→結果は0.5ぐらい

オリゴクローナルバンド陽性(60〜70%)
→陰性

前回の脊髄炎では、胸椎(T)4-5あたりの脊髄に炎症があり、
そして、ほぼちょうど2年後、胸椎(T)8-9あたりの脊髄に炎症が発生した。

時間的、空間的に脊髄炎が出ているので「多発性硬化症」の病理状況には合致するが、検査結果などから多発性硬化症とは判断しづらい。
そのため、おおよそ「多発性硬化症ではない」という判断。

なお、多発性硬化症は60歳以上になると出ない。

■視神経脊髄炎(NMO/Neuromyelitis Optica) デビック病
日本の患者数 4,000人

血液検査でアクアポリン4抗体の結果が出たか？基準値：＜5.0(U/mL)
→陰性

脳脊髄液検査でGFAP増加と好中球の増加が見られたか？
→増加は見られない

また、眼科検査や視神経検査でも、目や視神経に問題は見られなかった。
そのため、視神経脊髄炎ではない。

■急性散在性脳脊髄炎(ADEM)
→脳のMRIがクリアだから、疑いはほぼ無い

■抗MOG抗体関連疾患
日本の患者数 2,000人

抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)抗体検査
東北大学大学院医学系研究科に送付
陽性であれば、抗MOG抗体関連疾患
→陰性

※検査は保険適用外

■横断性脊髄炎 / Transverse Myelitis
上記の多発性硬化症、視神経脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、抗MOG抗体関連疾患の検査項目にいづれも合致しないので、今回の症状にあえて診断名をつけるなら、広義の意味合いだが「再発性脊髄炎(横断性脊髄炎)」という診断になる。

これはただの名前であって、正確な診断名を特定することはできていない。

自己免疫疾患による脱髄がある。
全身性エリテマトーデス(SLE)とか膠原病に似ているよう。

これら脊髄炎の初期には、急性期治療にステロイドパルス点滴療法が有用。

【急性期治療】
■ステロイドパルス療法/CSパルス(副腎皮質ステロイド CorticoSteroids)
多発性硬化症の場合はステロイドパルスを1,000mgの点滴を3日連続、1〜2クール実施するのが標準である。
しかし、視神経脊髄炎の場合はそれでは不十分な場合もあり、5日間連続で行うことでより高い効果を得られる可能性がある。(エビデンスレベルⅥ)

メチルプレドニゾロン(ステロイドパルス療法)の半減期は 1～3 時間程度と短く、経口ステロイドは半減期が12～36時間と長い。
よって、ステロイドパルス療法を行っている日以外の日には、ステロイド内服療法(プレドニゾロン)も考慮する場合もある。

オーストリア、ドイツ、スイスの多発性硬化症治療コンセンサスグループは、多発性硬化症の急性増悪時には速やかにステロイドパルス療法(一般的にはメチルプレドニゾロン1gを3日間点滴静注、臨床的改善がみられなければ5日間まで延長する)を実施するが、この第1クールの治療で2週間以内に改善が得られない場合は、第2クールの治療として倍量の2gを5日間投与することを推奨している。(エビデンスレベルⅥ)

しかしながら、第1クールのステロイドパルス療法が無効な場合に、第2クールの治療が有効であるかについてのエビデンスはない。

また、第2クール目を実施して効果が出ていれば、第3クール以降のステロイドパルス療法の必要性はあまり無いという意見もある。
この辺は、効果の具合をみて第3クール目を実施するか検討する。

定期的なステロイドパルス療法は、再発寛解型多発性硬化症の長期治療として有用な可能性もあるが、現時点ではステロイドの長期投与が、多発性硬化症における長期的な障害度を遅らせるか否かについて十分なエビデンスがないと結論している。グレードC1

視神経脊髄炎には、メチルプレドニゾロン2,000mg/日のメガパルスが奏功する場合もある。(エビデンスレベルⅥ)
多くの場合はステロイドパルス療法後にプレドニゾロンの経口投与または再開をする。

一般的には短期間のメチルプレドニゾロン(methylprednisolone:MP)の高用量静注パルス療法ではステロイドの毒性は少ないと考えられる。
経口投与あるいは長期の連日あるいは隔日投与で高頻度にみられる副作用もある。

経口ステロイド投与が3ヶ月以上に及ぶ場合は、ステロイド(CS)性骨粗鬆症を想定してその予防を治療を行う必要がある。

ステロイドパルス療法は外来対応は可能？
→出来なくはないけど、感染症リスクが高まったりするので基本的に入院で対応。

【その他、急性期治療】
■血漿(けっしょう)浄化療法(Plasma Exchange:PE/アフェレシス)
ステロイドパルス療法を行っても症状がまったく改善されないケースでは、血漿交換法が行われる。
単純血漿交換では週2回、合計4〜7回の交換を行う。
1回に、循環血漿量(40mL/kg)を同量のアルブミン製剤(血漿分画製剤)と交換する。

【再発予防】後療法
■プレドニン錠5mg(プレドニゾロン/ステロイド錠)
1mg/kg/day(5mg〜20mg/day)(NMO)
10mg/day(抗MOG抗体関連疾患)

多発性硬化症であれば、ステロイドによる後療法はあまり効果が無いが、視神経脊髄炎(NMO)などであれば効果あり。
年齢などにより、抗生物質も一緒に飲む場合もある。

【多発性硬化症の場合の再発/障害進行防止】

■インターフェロンβ(免疫調整薬) グレードA
・インターフェロンβ1a(アボネックス®)
・インターフェロンβ1b(ベタフェロン®)
※視神経脊髄炎(NMO)の場合、インターフェロンβは効果が無いので使わない。(グレードC)

■アザチオプリン AZT(アザニン®、イムラン®)(免疫抑制剤) グレードB
50mg/day
副作用を見ながら2.0〜3.0mg/kg/dayで維持する。(100〜150mg）
腎機能低下がある場合は減量する。
10年以上の投与や累計投与量が600g以上を超えないようにする。
保険適用外。
視神経脊髄炎(NMO)の再発防止には、アザニン2.5〜3.0/kg/dayと、効果発現の高い経口ステロイド(1mg/kg/day)の併用療法が薦められている。

■シクロホスファミド水和物(エンドキサン®) グレードB
注射用シクロホスファミド水和物
1日1回100mgを連日静脈内に注射。
視神経脊髄炎(NMO)に対しては有効なエビデンスが無い。

■ミトキサントロン塩酸塩 MITX (ノバントロン®) グレードB
アントラキノン系抗悪性腫瘍剤
最初の3ヶ月は毎月10mg/m2を点滴投与。
以後3ヶ月ごとに10mg/m2を点滴投与。
保険適用外。

■メトトレキサート グレードC1
抗リウマチ剤
1週間単位の投与量を6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2〜3回に分割して経口投与

■リツキシマブ(リツキサン/モノクローナル抗体) CD20抗体

■免疫グロブリン療法 IVIg グレードC
免疫グロブリン大量療法(免疫グロブリン製剤(血液製剤) )
月1回の点滴。
保険適用外。

今回は多発性硬化症の診断ではないので、これらの治療はしない。
※抗MOG抗体が陽性であれば、多発性硬化症の薬は使わない。

【多発性硬化症に対する疾患修飾薬(DMD)】
・インターフェロンβ1a(アボネックス®) 1週間に1回の筋肉注射薬
1本40,078円、28日分で160,312円。

・インターフェロンβ1b(ベタフェロン®) 2日に1回の皮下注射薬
1本9,643円、28日分で135,002円。

・グラチラマー酢酸塩(コパキソン®) 1日1回の皮下注射薬
1本5,501円、28日分で154,028円。

・フィンゴリモド塩酸塩(イムセラ®、ジレニア®) 1日1回経口投与
1カプセル8124.7円、28日分で227,492円。

・ナタリズマブ(タイサブリ®) 4週間に1回、点滴で投与
1回の点滴が227,831円。

・フマル酸ジメチル(テクフィデラ®) 1日に2回経口投与
240mgの1カプセル4071円、28日分で227,976円。

これらは多発性硬化症の再発予防薬として承認されているため、指定難病の条件を満たせば医療費助成が受けられる。
今回は使用しない。

※視神経脊髄炎(NMO)の場合、フィンゴリモド塩酸塩（イムセラ®、ジレニア®)は効果が無いので使わない。

■慢性神経障害性疼痛(痛みの軽減/抗うつ剤)
痛みや違和感を軽減させるために、処方される。

・アミトリプチリン塩酸塩（トリプタノール®）
三環系抗うつ薬（第一世代）薬価9.8円（10mg1錠）
安定期まで2〜12日間
30〜75mg/day

・イミプラミン塩酸塩（トフラニール®）
三環系抗うつ薬（第一世代）薬価9.8円（10mg1錠）

・デュロキセチン塩酸塩（サインバルタ®）
SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）
薬価145.2円（20mg1カプセル）

→トリプタノールは旧タイプの薬のため副作用が上がる可能性があるが、若いから使う価値あり。
サインバルタは結構高い。ジェネリックも無し。

【結論】
今回、「再発性脊髄炎(横断性脊髄炎)」という診断となったが、これまで過去2年間再発しなかったため、
ステロイドを再発予防として経口投与し、痛み止めを処方して対応することとする。

退院後の薬は、
■プレドニン錠5mg(プレドニゾロン/ステロイド錠)
■胃薬
■痛み止め(トリプタノール)
を服用。

・プレドニン錠5mg(プレドニゾロン/ステロイド錠)を2年間程度、経口投与
・血液検査は1ヶ月に1度。
・胃薬も飲む。
・骨粗鬆症薬は要検討だが、プレドニン錠5mg程度なら飲まなくていい。骨密度を半年に一度測る。
・抗生物質(バクタ/カリニ肺炎)は飲まない。
・トリプタノールを試してみる、副作用なければ続ける。

ということに。

ちなみに、3年ほど前から明治R-1ヨーグルトを毎日飲んでいます…。

■からだを守る免疫の話 〜NK細胞と乳酸菌〜
順天堂大学 大学院医学研究科 研究基盤センター 細胞機能研究室
http://www.shinkiren.jp/wordpress/wp-content/uploads/2018/03/c5923552deccf967a1e6f78724763b08.pdf

乳酸菌は腸の免疫活性化を介して全身の免疫(NK活性)をあげる。
OLL1073R-1株ヨーグルトを摂取した群において対照ヨーグルトを摂取した群と比較し、唾液中のインフルエンザA(H3N2)亜型に反応する亜型に反応する唾液中IgA抗体濃度の増加 IgA抗体濃度の増加率が有意に上昇することを確認。

→meiji プロビオヨーグルト R1(1073R-1)乳酸は医学的にエビデンスあり？

■腸内環境のアンバランスが全身の免疫系を過剰に活性化
腸内環境の改善が自己免疫疾患の症状軽減や予防に役立つ可能性示す
(独立行政法人 理化学研究所) https://www.riken.jp/press/2012/20120427_2/

・ポイント
免疫抑制受容体「PD-1」がIgA抗体の質を維持し、腸内環境のバランスを制御。
PD-1を欠損すると、腸内の善玉菌はほとんど消失し、悪玉菌は400倍に増加。
IgA抗体の腸内細菌への結合力低下が、腸内環境のアンバランスを導く。

■抑制性免疫補助受容体PD-1が有益な免疫応答を抑制しないメカニズムを解明
(国立大学法人徳島大学/国立研究開発法人日本医療研究開発機構)
https://www.amed.go.jp/release_20190419-02.html

・ポイント
抑制性の免疫補助受容体であるPD-1は、自己組織やがん細胞を攻撃するT細胞を強力に抑制するにもかかわらず、通常の免疫応答を抑制することはないが、その理由は不明であった。
PD-1はPD-L1と結合することで抑制作用を発揮するが、T細胞に抗原を提示する抗原提示細胞上ではCD80という分子がPD-L1と隣り合わせに結合(シス結合)しており、このためPD-1はPD-L1に結合できなくなり、PD-1による抑制が起こらなくなることを明らかにした。

CD80をPD-L1にシス結合できなくしたマウスでは、ワクチンに対する免疫応答が弱まり、自己免疫疾患の発症も軽減されることを明らかにした。

本研究から、PD-1が生体にとって必要な免疫応答は抑制しないが、自己免疫疾患につながる免疫応答や、がん免疫応答を選択的に抑制するメカニズムが解明され、新たな自己免疫疾患の治療法開発につながることが期待される。

CD80とPD-L1が結合できないノックインマウスでは、ヒトの自己免疫疾患である多発性硬化症のモデルになる実験的自己免疫性脳脊髄炎を起こさせた際には、自己免疫疾患の発症が軽減していた。

■抑制性免疫補助受容体PD-1によるがんと自己免疫の制御
(徳島大学疾患プロテオゲノム研究センターゲノム情報部門ゲノム機能分野)
https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2015.870693/data/

PD-1シグナル阻害の副作用として自己免疫疾患や劇症型感染症を発症する危険性がある。
D-1欠損マウスが自己免疫疾患を自然発症することから、PD-1阻害抗体によるがん治療の副作用として、自己免疫疾患の発症が懸念された。

■PD-1阻害薬 危険薬？
ニボルマブ(オプジーボ)
ペムブロリズマブ(キイトルーダ)

何が言いたいかというと、
R-1ヨーグルトを摂取
↓
免疫力がアップ
↓
自分の場合、自己免疫が高くなり、自己免疫疾患に
↓
よって横断性脊髄炎になった？？？

という仮説です。

まあ、そんなこと無いような気もしますが、とりあえずR-1ヨーグルトを飲むのを止めてみようと思います。
R-1飲むようになってから、風邪ひきづらくなって良かったんだけどなー。

自己免疫疾患、脊髄炎にならない人には、R-1ヨーグルトはオススメです。
R-1は1日130円ぐらいだから、飲まなくなれば、月4,000円、年間50,000円浮くと思うと、まあ、いいっかなってところです。

とりあえず、入院しちゃうと色んな人に迷惑かかるし、脊髄炎はしっかり治そう！